Sci Transl Med ：合作揭示“锌还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

时常染色体显性多囊肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最时常见的病症肾病，发病率约为1/500~1/1000，外科表现为单侧肾囊肿进行性缩小，引致肾系统衰败，约分之一患者60岁前带入终末期肾病。最新的深入研究得出结论，与正时常的十二指肠滤荷叶相比，囊荷叶滤荷叶的一个主要细胞生命体研习发生变化是线粒体形态和系统的异时常，进而引致锌冲击（oxidative stress）高度减少，但ADPKD里面锌还原成参量致使在营养不良引发发展里面的功用及其组态仍不清楚，也欠缺针对性的用药方案。

2020年7月29日，天津医科大研习陈宇鹏/张丽荣系主任与山东省立医院脊柱外科里面心熊晖主任合作于Science Translational Medicine登载篇文章“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该深入研究提出批评ADPKD发病的“锌还原成参量致使”研习说，并建立联系了靶向活化NRF2依赖性的抗锌闭环的制裁策略。

深入研究医护人员首先通过激酶组研习比较正时常活体和ADPKD活体十二指肠该组织，最近，在ADPKD活体十二指肠该组织里面，众多抗锌激酶和诱导水分子表述减少，而这其里面大多为抗锌核苷酸突变NRF2上游的靶遗传。进一步的分析发现，NRF2在ADPKD活体和患者十二指肠该组织里面表述减少，而且，其减少与该组织里面锌应激高度排列成负方面，与营养不良进展排列成正方面。这一结果预设，NRF2依赖性的抗锌闭环的异时常，很有可能是引致囊荷叶滤荷叶锌冲击高度减少以及营养不良引发发展的原因。

ADPKD里面NRF2的两个裂解闭环KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，引致NRF2的激酶稳定性降低，从而促进NRF2裂解。通过多种ADPKD活体模型的系统研习深入研究，深入研究医护人员发现，敲低Nrf2引致营养不良进展慢速，而可用NRF2的抑制则可以适当阻碍营养不良的进展。

以往的深入研究发现，NRF2作为核苷酸突变，其发挥功用是通过混合在靶遗传的残基七区，进而转录遗传的表述。深入研究医护人员混合核苷酸组、表观组等均会研习深入研究手段，发现NRF2在全DNA范围主要是混合在遗传的增强子七区，而混合在残基七区的则缺乏5%。药物转录NRF2表述后，NRF2招集组激酶乙酰化激酶P300，主要增加了增强子七区组激酶的乙酰化高度，进而转录增强子，降至增强子液压的上游靶诱导。进一步激酶脱氧核糖核酸和异种试验里面的分析最近，NRF2具有一段无序脱氧核糖核酸（Intrinsic disorder region， IDR），可以在人体内体外引发熔体（phase separation），而其熔体系统对于招集核苷酸共计转录突变和转录靶诱导都是必须的。

综上，该深入研究阐明了ADPKD里面NRF2依赖性的抗锌闭环上调的组态，二阶了锌还原成参量致使在正时常细胞囊性转变成过程里面的重要功用及其组态，提出批评了靶向转录NRF2用于营养不良用药的试验里面基础。托伐普坦是目前外科用药ADPKD的唯一药物，但该药价格低廉，眩晕多尿，疲乏等多种症状，并有潜在的肾脏神经毒素，因此针对ADPKD的长期用药急需更加安全适当的药物。该文书工作里面可用的NRF2的抑制SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类动植物，如西兰花、韭菜等，这一深入研究预设通过更改饮食可改善十二指肠系统，阻碍营养不良的进展，为ADPKD的用药获取了一个全新的安全适当的长期策略，具有很好的外科转变成价值。同时，异种水分子组态的探讨，也极大的丰富了领域内对于NRF2这一重要的核苷酸突变发挥功用的水分子组态的认识，对于锌应激、生命体大水分子熔体的系统和组态以及诱导诱导等领域都有很好的参考价值。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.