AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利他汀治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国乳肝癌数据分析协亦会(AACR)年亦会由线下转用线上，于4同月27日-28日和6同月22日-24日分两次筹办。亦开会长期，复旦大学医院陆明客座教授代表其数据分析团队确认了和黄医药自力研发的用药酪氨酸酪氨酸减缓剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）联合行动尼尔博肌肉注射病毒（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型单克隆抗病毒体）病人后期对等糙的Ⅰ期医学数据分析结果（Abstract # 9563）。

数据分析发现，在牵涉到发展反复中都，异常甲状腺聚合与的的发展、转移、特异性捕获和耐药性密切之外[1,2]，抗病毒甲状腺聚合病人都能阻断获取养分，“饿死”。然而，抗病毒甲状腺病人也亦会有“失利”的时候，即有些病征亦会牵涉到抗病毒甲状腺病人耐药性。近年来有数据分析发现，深谷刺激q-1细胞q（CSF-1R）都能使之外巨噬细胞内（TAM）向M2型（直接参与特异性减缓、促糙起着）散射，抑制微环境至特异性减缓状态，造成了细胞内事与愿违做到“捕获”。可见，在抗病毒反复中都，扭转微环境的特异性减缓状态，对于格外有效地减缓发展至关重要。

索凡替尼是一种新型用药酪氨酸酪氨酸减缓剂（TKI），兼具抗病毒甲状腺聚合和特异性抑制双重活性，其起着选择性是：通过减缓甲状腺内皮细胞生长q细胞q（VEGFR 1/2/3）和成体细胞内生长q细胞q（FGFR 1）来减缓新生甲状腺聚合；还可通过减缓CSF-1R，减少M2型TAM，促使机对细胞内的特异性应答（左图1）。

左图1 索凡替尼的抗病毒双重起着选择性

体外实验显示，索凡替尼减缓各靶标的半减缓浓度（IC50）极低，意味着索凡替尼与各靶标高特异性为基础，减缓起着过关斩将，抗病毒过关斩将（左图2）[3]。

左图2 索凡替尼减缓各靶标的IC50

基于独特的抗病毒双重选择性，索凡替尼兼具更进一步的抗病毒活性。多项正在展开的医学试验仅证实，索凡替尼在大脑激素、胆道肝癌以及其他多种对等糙（都有胃肝癌、甲状腺肝癌、非小细胞内肺肝癌等）颇具潜力的及很差的兼容性。

除了单药病人，索凡替尼与特异性病人的联合行动运用也在冒险中都。哺乳类实验显示，在小鼠肠肝癌CT26数学方法中都，与单独用药相比，索凡替尼联合行动PD-L1或PD-1肌肉注射病毒仅可减慢抗病毒，延长小鼠共存时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期医学数据分析（索凡替尼联合行动尼尔博肌肉注射病毒病人后期对等糙）的第三组织起来奠定了基础，索凡替尼与尼尔博肌肉注射病毒联合行动运用在后期对等糙中都兼具一定的运用潜力。

数据分析方法

数据分析的主要三站是赞扬索凡替尼联合行动尼尔博肌肉注射病毒首次给药后28天内的口服限制大脑毒素（DLTs），以冒险仅次于不耐口服（MTD），确定Ⅱ期引荐口服（RP2D）。次要三站为评核病人的普遍性消除率（ORR）、无的发展共存期（PFS）、总共存期（OS）和疟疾控制率（DCR），并精确测量索凡替尼和尼尔博肌肉注射病毒的药代动力学（PK）。

口服弯道缓冲区（n=16）采用传统习俗的“3+3”口服减去设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg用药，每日1次），确定MTD；口服构建缓冲区（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg用药，每日1次），更进一步评核联合行动设计方案的兼容性和（左图3）。

左图3 数据分析设计

数据分析结果

数据分析设为的糙种各种类型多，病征成年人全域广：截至2020年4同月10日，数据分析合共设为30唯后期对等糙病征，大多数为大脑激素（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有大脑激素糙（neuroendocrine tumor，NET）和大脑激素肝癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠肝癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃肝癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞肝癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和此前列腺肝癌鳞状细胞内肝癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个糙种（左图4）。其中都，NET 8唯（G1/G2级4唯，G3级4唯）、NEC 13唯、CRC 4唯（其中都1唯为伴移动性微卫星不不稳定的[MSI-H]）、GC 2唯、EC 2唯、MSCC 1唯。

病征仅为既往标准病人拒绝拒绝接受或无有效病人设计方案的不可切除的此前列腺肝癌或局部后期乳肝癌病征，拒绝接受但会线病人，其中都7唯拒绝接受过抗病毒甲状腺聚合病人，但都未有拒绝接受索凡替尼或特异性缓冲区减缓剂病人。

左图4 入第三组病征的曲率半径特征和疟疾诊断上述情况

索凡替尼（250mg）联合行动尼尔博肌肉注射病毒兼具很差的兼容性和适应性。索凡替尼250mg口服第三组的≥3级病人之外不良事件（TEAEs）牵涉到率极小于300mg第三组（25.0% vs 58.3%）。口服格外改后，索凡替尼250mg第三组的TEAEs特别是在极小于200mg和300mg第三组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）联合行动尼尔博肌肉注射病毒在各个对等糙中都都兼具特别是在的抗病毒活性。在29唯可评核的病征中都，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg口服第三组病征的共存得益格外好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病征的得益尤其特别是在，此外还有1唯EC、1唯CRC和1唯MSCC病征获得PR（左图5）。现有，30%（10/30）的病征仍在病人中都。

左图5 远距离皮下最佳反应山谷左图

总结

总体来看，对于后期对等糙，尤其是NENs病征，索凡替尼联合行动尼尔博肌肉注射病毒兼具令人鼓舞的抗病毒活性，且适应性很差，没有观察到预期外的必要讯号。Ⅰ期数据分析得借助于，索凡替尼RP2D为250mg/天。现有，索凡替尼联合行动尼尔博肌肉注射病毒病人对等糙的Ⅱ期多中都心医学数据分析（NCT04169672）已开启，数据分析结果值得期待。

陆明客座教授数据分析解读

从实验室到医学：测试索凡替尼与尼尔博肌肉注射病毒第三组织化抗病毒起着

近年来，特异性病人在数据分析领域夺得重大的发展。现有，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星状态等生物标志物追寻特异性病人得益的潜在成年人是数据分析热点。然而这部分得益成年人仅约占总所有病征的20%，其余约80%的病征拒绝接受特异性病人能否得益，如何得益，是医学的重要冒险同方向。

除了自身，微环境也亦会因素机特异性功能。如何通过抑制微环境的特异性细胞内（都有淋巴细胞内和巨噬细胞内等）功能，更佳特异性减缓精神状态，从而减慢特异性缓冲区减缓剂的，是现有国内外医学合共同注目的弊端。而PD-1肌肉注射病毒联合行动其他疗法，都有抗病毒甲状腺病人、放射治疗以及其他基因表达类固醇，年末解决这一难题。

现有，PD-1肌肉注射病毒联合行动小分子抗病毒甲状腺类固醇是最有此前景的病人设计方案之一。索凡替尼是一种兼具抗病毒甲状腺聚合-特异性抑制双重抗病毒起着选择性的新型用药TKI，一上都可以通过减缓VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断甲状腺聚合；另一上都还能减缓CSF-1R，通过抑制TAM，促使机对细胞内的特异性应答。日本的REGONIVO数据分析中都，瑞戈非尼也是一种用药多靶标的多酪氨酸减缓剂，与纳武利尤肌肉注射病毒联合行动展现出借助于第三组织化抗病毒效果。

数据分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼联合行动PD-1/PD-L1肌肉注射病毒的第三组织化起着可能与CSF-1R靶标有关。在微环境中都，CSF-1都能与其招募来的TAM表达的CSF-1R为基础，减缓特异性细胞内对的识别和特异性反应。减缓CSF-1都能解除TAM造成了的特异性减缓，更佳PD-1肌肉注射病毒治果，减慢整体的抗病毒。医学此前数据分析显示，索凡替尼联合行动PD-1肌肉注射病毒的特别是在很低单药病人。基于此，数据分析者将这种联合行动设计方案投入医学试验，即本项Ⅰ期医学数据分析——这是一个从实验室到医学的冒险反复。

数据分析成年人全域格外尤其，冒险抗病毒甲状腺联合行动特异性病人在格外多各种类型病征中都的

与此项数据分析类似，REGONIVO数据分析也是抗病毒甲状腺联合行动特异性病人用于对等糙的数据分析，但其结果的重复性还有待测试。我们亦会概述REGONIVO数据分析，但未有来并不考虑与之展开对比。抗病毒甲状腺与特异性病人联合行动的第三组织化选择性尚未有数据分析深入研究，还须要展开格外多的医学试验加以冒险。

在入第三组成年人上都，REGONIVO数据分析设为的是既往拒绝接受过病人的后期GC和CRC病征。与REGONIVO数据分析相比，本数据分析病征成年人覆盖全域格外尤其，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期数据分析结果为基，对Ⅱ期数据分析充满信心

此项Ⅰ期数据分析的数据分析目标都有两上都。第一，确定RP2D，选择最佳的索凡替尼口服过关斩将度。第二，初步观察索凡替尼与尼尔博肌肉注射病毒联合行动设计方案在各种后期对等糙中都的治果。

数据分析分成索凡替尼200mg、250mg和300mg三个口服第三组。在兼容性上都，索凡替尼250mg口服第三组的TEAEs牵涉到率格外极低，病征在≥3级TEAEs和口服格外改后的TEAEs牵涉到上都仅展现出借助于较好的适应性在上都，索凡替尼250mg第三组的很差，7唯病征翻倍PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺更有类肝癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期数据分析的引荐口服。尽管Ⅰ期数据分析设为病征的存量较少，但所获得的结果为早先Ⅱ期数据分析给予了很多概述，也减慢了数据分析者第三组织起来Ⅱ期数据分析的信心。

期待更进一步数据分析为联合行动设计方案医学可行性增添迹象

本项Ⅰ期数据分析结果的确认有意思，在病人兼容性和适应证上都为下一步的Ⅱ期拓展样本量数据分析给予概述。现有，索凡替尼联合行动尼尔博肌肉注射病毒病人后期对等糙的各地区多中都心Ⅱ期医学数据分析已经开启，并开始陆续入第三组病征，期待Ⅱ期数据分析都能就该设计方案的医学可行性给予格外多的迹象。

本项Ⅰ期数据分析结果断定，索凡替尼与尼尔博肌肉注射病毒联合行动运用，兼具特别是在的抗病毒。既往在肝肝癌、黑色素糙等中都的数据分析也证实，特异性微环境抑制之外的基因表达类固醇与特异性病人联合行动运用，都能起着1+1＞2的抗病毒活性。这为基因表达+特异性病人运用于领域给予了格外多的思路。然而现有医学对于二者联合行动的第三组织化抗病毒选择性认识尚不更进一步，还须要格外多的基础数据分析展开深入冒险。

初步冒险夺得成果，拓展样本量Ⅱ期数据分析稳步推进

此项数据分析仅次于的局限性在于，Ⅰ期数据分析只是冒险性数据分析，主要是为早先数据分析做马上。下一步数据分析原计划是展开拓展样本量的Ⅱ期医学数据分析，主要观察联合行动病人的疟疾控制上述情况和病征共存时间。现有已在国内5家数据分析中都心已经开启，年末很快完成病征入第三组。

概述文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187